問：如何認(rèn)識一致性評價中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性？標(biāo)準(zhǔn)制定方面有哪些重點關(guān)注？
答：“標(biāo)準(zhǔn)”是衡量事物的準(zhǔn)則，是對重復(fù)性事物或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。標(biāo)準(zhǔn)化是實現(xiàn)產(chǎn)品互換的前提。藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是衡量、評估、論證藥品質(zhì)量，保證其臨床安全性、有效性以及質(zhì)量可控性的準(zhǔn)則，是標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管藥品質(zhì)量的重要手段，也是仿制藥對原研藥臨床替代的質(zhì)量保障措施之一。
在“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”的理念下，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有被削弱，反而愈顯其重要性。質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗，才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來，通過求證產(chǎn)品質(zhì)量特征與安全有效性，以及工藝條件和參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)間關(guān)聯(lián)特性，確立“設(shè)計空間”并探求最佳參數(shù)范圍，方可在生產(chǎn)過程中確保產(chǎn)品質(zhì)量。因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，并非僅在藥品生產(chǎn)的終點放行起作用，在藥品研發(fā)整個過程中都發(fā)揮著“質(zhì)量顯示器”的重要作用。“質(zhì)量源于設(shè)計、過程決定質(zhì)量、檢驗揭示品質(zhì)”，已成為藥品研發(fā)過程中科學(xué)的世界觀和方法論。另外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線。截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個產(chǎn)品可以放棄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行檢驗，直接將產(chǎn)品投放市場。在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管中，法定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢結(jié)果是判定其質(zhì)量優(yōu)劣的法定依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證公眾用藥安全有效方面發(fā)揮著不可替代的作用，具有強(qiáng)制性和約束力。
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是其安全性、有效性和質(zhì)量控制信息的高度體現(xiàn)，既包含了該藥物具體特征的針對性質(zhì)控要求，也在某種程度上反映了該類藥品的普遍性質(zhì)控要求，以及當(dāng)前藥品質(zhì)控的新理念和新要求。一則完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是該品種質(zhì)量特征共性與個性的統(tǒng)一，同時也要根據(jù)藥品生產(chǎn)和質(zhì)控中引入的新技術(shù)、新進(jìn)展，以及對藥品安全性、有效性的新認(rèn)識不斷提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平。一致性評價中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定一般會基于兩種情況：一是現(xiàn)行版中國藥典或/和ICH（人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議）成員國藥典收載了同品種標(biāo)準(zhǔn)；二是產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)尚未收入到國內(nèi)外藥典中。
對于第一種情況，要充分考慮并對比分析各標(biāo)準(zhǔn)在項目設(shè)置、分析方法及限度規(guī)定等方面的情況，綜合各方面優(yōu)勢和該品種一致性評價研究的重要信息和結(jié)論，確定更為嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同品種標(biāo)準(zhǔn)的一致性評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所以，研究中要體現(xiàn)出與國內(nèi)外同品種法定標(biāo)準(zhǔn)的對比，及時跟進(jìn)國內(nèi)外同品種質(zhì)量控制的新趨勢，確保質(zhì)量與療效和原研產(chǎn)品一致，在雜質(zhì)水平、釋藥特征、API晶型粒度等重要質(zhì)量特征的控制方面達(dá)到國際水平。如采用的分析方法與藥典不同，應(yīng)提供詳細(xì)的分析方法、比較研究數(shù)據(jù)與圖譜等，以充分證明所用方法的優(yōu)勢、合理性與可行性。
第二種情況則需要根據(jù)一致性評價中的重要研究信息，遵循質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則，以及目前對藥品質(zhì)控新的理念和基本要求，考慮制定能夠有效控制產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計中的項目設(shè)置、分析方法選擇和限度確定等方面，要遵循質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的科學(xué)規(guī)律和規(guī)范化要求：
標(biāo)準(zhǔn)項目設(shè)置：1.參考藥品質(zhì)控的一般思路和要求，設(shè)置常規(guī)項目。2.根據(jù)品種具體特點，結(jié)合CMC研究結(jié)果，確定針對性質(zhì)控項目。如，產(chǎn)品是化學(xué)合成還是天然來源（微生物發(fā)酵、動植物提?。?，是外用、口服還是注射，是普通制劑、調(diào)釋制劑還是靶向制劑，是手性中心、順反異構(gòu)、差向異構(gòu)還是高分子聚合等。3.關(guān)注檢測項目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性，共同把控產(chǎn)品質(zhì)量。4.跟蹤同（類）品種質(zhì)控發(fā)展的國際前沿趨勢，不斷提升質(zhì)控水平。5.根據(jù)研發(fā)過程的變更情況，進(jìn)行相應(yīng)的對比性研究，必要時調(diào)整質(zhì)量控制的相關(guān)項目。
分析方法的選擇：1.常規(guī)通用檢測項目，采用藥典附錄收載的通用方法，如水分、干燥失重、脆碎度檢查等。2.選擇盡量簡便、快捷、先進(jìn)的分析方法。如對于組分單一、純度較高的抗生素，盡量采用理化方法測定其含量，少用微生物檢定法。3.檢測方法首選測定原理為業(yè)內(nèi)常用的藥典方法。如含量測定或有關(guān)物質(zhì)檢測方法多用高效液相色譜法（HPLC）或薄層層析法（TLC），基本不推薦使用藥典尚未引進(jìn)的極譜法或流動注射分析法等。4.考慮不同分析原理檢測方法的互補(bǔ)性。如鹽酸伐昔洛韋，采用3種類型的檢測方法共同監(jiān)控不同特點的雜質(zhì)，TLC法檢測中間體E、副產(chǎn)物F和G，HPLC梯度洗脫法檢測雜質(zhì)A、C、D等7個特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)，手性HPLC（冠醚手性柱）檢測鳥嘌呤、阿昔洛韋及其雜質(zhì)A及右旋異構(gòu)體。5.針對標(biāo)準(zhǔn)項目的不同特點，選擇適宜的檢測方法。如鑒別是用理化或生物學(xué)的方法證明已知藥品的真?zhèn)?，而不是對未知物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的確證。一般考慮不同原理的方法組合，如化學(xué)法或/和光譜法＋色譜法＋鹽基或酸根鑒別，綜合判定產(chǎn)品屬性。雜質(zhì)檢查則要針對雜質(zhì)多樣性和微量性的特點，選用專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好并具有分離分析特點的色譜方法。如HPLC、GC（氣相色譜法）等。而含量測定則在鑒別項保證了標(biāo)準(zhǔn)專屬性、有關(guān)物質(zhì)檢查保障了雜質(zhì)控制的前提下，考慮準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性好的定量方法。
標(biāo)準(zhǔn)限度的確定：1.基于對藥品安全性和有效性的考慮。2.藥典同類品種標(biāo)準(zhǔn)的考慮。3.與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比。4.用于安全性評價研究和臨床研究用樣品的試驗數(shù)據(jù)。5.加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果。6.生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動的合理范圍。(作者系北京培優(yōu)創(chuàng)新醫(yī)藥生物科技有限公司科學(xué)總監(jiān)、首席咨詢師）