中國生物制藥開始邁向全球化發(fā)展
> 作者：zyw | 來源：制藥網 | 點擊數(shù)：1642 | 更新時間：2017-10-19
盡管很多公司在中國發(fā)展業(yè)務的初衷是為了節(jié)約勞動力成本，但隨后更多的是被中國龐大的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規(guī)模達1170億美元，僅次于美國市場。各公司都希望通過在中國投資藥物研發(fā)來多分一杯羹。
1967年，為尋找抗瘧疾藥物，中國人民解放軍啟動了一項植物篩選項目。結合傳統(tǒng)中草藥知識與現(xiàn)代化學工藝，屠呦呦最終在此研究中純化得到了青蒿素，這一發(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)生命并使屠呦呦在2015年榮獲諾貝爾獎。五十年過去了，現(xiàn)代化的中國生物制藥業(yè)開始做出新的貢獻。
第一批中國發(fā)現(xiàn)的競爭藥物是那些有望成為同類最優(yōu)藥物的模擬創(chuàng)新藥物。今年，和記中國醫(yī)療科技(Chi-Med)為其中國制造的血管內皮生長因子受體抑制劑呋喹替尼申請了監(jiān)管審批。不過，一些跨國生物制藥公司的中國研發(fā)部門也開始將其候選首創(chuàng)新藥加入到全球臨床候選藥物的研究中(表1)。禮來制藥(Eli Lilly)、諾華公司(Novartis)和羅氏制藥(Roche)已分別將中國發(fā)現(xiàn)的候選藥物投入到糖尿病、腫瘤以及乙型肝炎的全球臨床試驗中。
盡管許多公司在中國發(fā)展業(yè)務的初衷是為了節(jié)約勞動力成本，但隨后則更多為中國龐大的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規(guī)模達1170億美元，僅次于美國市場。各公司希望通過在中國投資藥物研發(fā)來多分一杯羹。
創(chuàng)新臨床候選藥物的出現(xiàn)凸顯了中國開始顯現(xiàn)的科學機遇。迄今為止，中國在全球藥物創(chuàng)新份額中仍只占4%，而美國占到50%。但考慮到來自生物制藥公司、中國政府以及風險投資家近期投資的增長，這一數(shù)字必將上升(圖1)。政府和生物制藥公司的研發(fā)資金從2007年的20億美元增長至2012年的85億美元，漲幅將近320% (N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014)。雖然美國2012年在生物制藥研發(fā)方面的投入多達1190億美元，但是較2007年減少了9%。
2007年到2012年，中國在生物制藥研發(fā)方面的公共投資和私人投資增長了約320%。數(shù)據(jù)來源： N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014. b | 2012年到2016年，中國生物制藥公司獲得的風投增長了1,600%以上。數(shù)據(jù)來源：生物世紀(BioCentury) BCIQ數(shù)據(jù)庫。
監(jiān)管體制改革也在快速重塑中國的藥物研發(fā)生態(tài)圈。中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾一度被認為是低效的監(jiān)管機構，而在過去幾年則通過一系列改革簡化了監(jiān)管流程。針對中國刑法的一項最新解釋賦予了該部門更多權力來打擊偽造臨床試驗數(shù)據(jù)的研究者。與此同時，還有更多監(jiān)管改革將落地。
多數(shù)人對中國生物制藥的前景持樂觀態(tài)度。“十年之后，世界上最大的制藥公司之一必定來自中國，我對此百分之百確定?！蔽挥谥袊陌贊裰萆锟萍加邢薰?span lang="EN-US">(BeiGene)首席執(zhí)行官John Oyler表示。
不斷變化的生物制藥生態(tài)圈
在最早進入到中國生物制藥研發(fā)行列的公司中，許多都是合同研究組織(CROs)，它們?yōu)樾枰鳒p成本的跨國制藥公司提供外包服務。例如，藥明康德公司(WuXiPharmaTech)成立于2000年，2001年提供合成化學服務，2003年提供工藝研發(fā)服務，2004年提供試劑生產服務。這些合同研究組織逐漸擴大了自己的生產能力并招募從美國回到中國的專家，使得預算緊張的本土藥物開發(fā)者能夠專注于科學探索。
“我十分贊賞中國生物技術公司向合同研究組織的轉變，”和記中國醫(yī)療科技首席執(zhí)行官Christian Hogg表示，“這是一次蛻變?！?/span>
和記中國醫(yī)療科技便是一個這樣的例子。2000年，在亞洲最富有的人之一——李嘉誠的支持下，和記中國醫(yī)療科技成立，公司的初衷是將傳統(tǒng)中醫(yī)帶到全球市場，并沒有考慮新藥研發(fā)。經過五年的發(fā)展，Hogg將現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)也列入了公司發(fā)展范圍之內。
當時，公司的首席科學官是曾師從諾貝爾獎獲得者E. J.Corey的蘇慰國，他曾在輝瑞工作了15年，他確信能夠帶領一個高效低成本的研發(fā)團隊，竭盡全力實現(xiàn)研發(fā)同類最優(yōu)模擬創(chuàng)新藥物的既定目標。
該公司研發(fā)的呋喹替尼就是一種此類產品。第一代和第二代血管內皮生長因子受體抑制劑(如拜耳和安進公司的索拉非尼，輝瑞的舒尼替尼)是具有廣泛結合位點的多重激酶抑制劑，具有一定毒性，需要藥物假期，同時可能產生抗藥性。因此，和記中國醫(yī)療科技設計了高選擇性的血管內皮生長因子抑制劑呋喹替尼。在416名結腸癌病人參與的III期臨床試驗中，呋喹替尼在最佳標準護理條件下與安慰劑相比，提高了總存活率，同時具有更高的安全性，公司在六月的ASCO會議上匯報了該結果。
“我希望此藥物比之前的血管內皮生長因子抑制劑具有更高的可耐受性，病人能夠一直使用而不需要藥物假期?！?span lang="EN-US">Hogg表示。
該藥由和記中國醫(yī)療科技和禮來共同開發(fā)，將成為第一批完全在中國發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的候選藥物之一。Hogg表示這大大節(jié)約了資金，“真正化解投資風險的概念驗證試驗在中國可以高效地進行，正如呋喹替尼，我們能夠用不超過300萬美元進行100個結腸癌病人的II期雙盲安慰劑對照試驗?！敝袊粌H運營成本較低，而且擁有大規(guī)模的患者群，使得征召臨床試驗被試可以快速進行。
其他中國公司的高管們則提醒，國家食藥監(jiān)總局的低效會抵消這其中的一些優(yōu)點，但Hogg仍支持在中國開展從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)的全過程。他指出，和記中國醫(yī)療科技在過去15年內向其創(chuàng)新平臺共投入了4億美元，使330名科學家組成的團隊將八種候選藥物投入了臨床試驗。他表示：“這對于一個美國生物技術公司而言幾乎是不可能的?！?/span>
在完成藥物發(fā)現(xiàn)任務之后，該公司現(xiàn)在著眼于更大的市場和更難的目標。呋喹替尼I期劑量遞增試驗按計劃將于今年在美國開始。同時該公司還發(fā)現(xiàn)了下一代受體酪氨酸激酶Met抑制劑沃利替尼，并且與阿斯利康制藥(AstraZeneca)合作在中國內外進行此藥物的開發(fā)。III期全球臨床試驗將于今年開始。
中國研發(fā)生態(tài)圈中另一顆冉冉升起的新星便是百濟神州，該公司同樣致力于將中國發(fā)現(xiàn)藥物推向全球和中國市場。Oyler曾在中國運營過以生物為主的合同研究組織保諾科技(BioDuro)。在保諾科技的財務后盾于2009年將其出售給PPD(Pharmaceutical ProductDevelopment)公司之后，Oyler和北京生命科學研究所所長王曉東開始計劃在中國共同成立一家腫瘤學公司。Oyler表示：“我們意識到中國正在進步，利用現(xiàn)有的能力以及合作網絡，我們能夠建立一家卓越的公司。”
共同創(chuàng)辦人在2010年成立了百濟神州，最初主要研究同類最優(yōu)腫瘤藥物。他表示：“在許多令人興奮的領域中，生物學并未得到徹底的研究，這為我們提供了一個了解生物學從而發(fā)現(xiàn)不同藥物的機會?！?/span>
該公司最主要的候選藥物是BGB-3111，一種Bruton酪氨酸激酶抑制劑。公司認為與強生公司的最優(yōu)藥物依魯替尼相比，它能夠更持久且更徹底地抑制目標蛋白。百濟神州希望這能在病人中產生更加快速深入的效果。另一種候選藥物BGB-A317為一種PD1單克隆抗體，該藥物不會與Fc受體進行能夠抑制T細胞應答的有害結合。
與和記中國醫(yī)療科技通過在中國開展低成本臨床試驗來減小風險不同，百濟神州選擇在等待國家食藥監(jiān)總局審批的同時，在澳大利亞、韓國和美國啟動候選藥物的臨床試驗?！爸袊{研性新藥申請(investigational new drug ，IND)通常需要許多相關信息，而其他國家只有在新藥申請(new drug application ，NDA)時才需要?！?span lang="EN-US">Oyler解釋道，“按照我們的方式，在我們通過國家食藥監(jiān)總局審批時，就已經獲悉該候選藥物的適宜劑量以及人類使用后是否安全有效。”
這種方式同樣意味著如果臨床試驗成功，百濟神州能夠爭取在全球市場中分一杯羹。“每一個這樣的藥物都可能成為同類最優(yōu)。是否成為最優(yōu)，其市場規(guī)模會相差一個數(shù)量級?！?/span>
但中國市場本身也是巨大的。中國癌癥病例約占全球22%，肝癌和食管癌病例約為全球總數(shù)的一半。盡管公司無法對中國癌癥新藥設定與其在美國同樣高昂的價格，但龐大的病人基數(shù)能夠完全彌補價格壓力。據(jù)估計，PD1抑制劑對中國每年約三百萬新增癌癥患者有效，但中國目前并沒有相關免疫檢查點抑制劑通過審批。就算這些病人中只有10%使用PD1抑制劑，且價格為病人在美國所支付的三分之一，年銷售額仍能超過一百億美元?！昂芎唵尉湍芩愠?span lang="EN-US">PD1在中國有幾十億的市場?！?span lang="EN-US">Oyler表示。
其它參與進來的公司還包括信達生物制藥，該公司主要聚焦于單克隆抗體，并與禮來公司在2015年簽訂了十億美元的合作來開發(fā)候選藥物。同時還有一家名為先導藥物(HitGen)的DNA編碼化合物庫平臺公司，近期與強生公司及英國癌癥研究中心(CancerResearch UK ，CRUK)在化學領域達成合作。
盡管許多其他中國制藥公司和初創(chuàng)生物技術公司采用了創(chuàng)新性較小的方式，依賴于最初由國外發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的仿制藥和授權引進藥物，但這些策略同樣為之后的新藥發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。舉例而言，2013年成立的再鼎醫(yī)藥(Zai Lab)從葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、賽諾菲(Sanofi)、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)等公司授權引進藥物并在中國開發(fā)，但在與清華大學免疫學研究所合作之后也開始發(fā)現(xiàn)新藥。
“我們現(xiàn)在的生物科技市場正如15到20年前美國的情況，”禮來中國藥物研發(fā)高級副總裁Kerry Blanchard表示?！耙恍┕疽寻l(fā)展了5-10年，這些公司資金充足且有能力與大型制藥公司一起開發(fā)新藥。與此同時還有無數(shù)小公司正設法在這一領域立足。”
中國制藥業(yè)的吸引力
經過多年的試驗、發(fā)展甚至整頓，大型跨國制藥公司也開始在中國發(fā)現(xiàn)新藥。
以羅氏為例，該公司在20世紀90年代在中國建立了工廠進行藥物生產。在2004年，羅氏第一次嘗試開始自主研發(fā)。正如該行業(yè)中的許多初次嘗試一樣，該團隊最初的任務是支持全球化學項目，其運作在一定程度上類似于內部合同研究組織。隨著這一領域的化學合同研究組織自身能力和服務的提高，2008年羅氏轉而在中國開展藥物發(fā)現(xiàn)項目。最初該公司廣泛涉及多種疾病領域，但隨后在2012年將側重點縮小到乙型肝炎，由全球傳染病部門負責。
“這是因為我們想將發(fā)現(xiàn)工作集中于治療需求很大程度上未被滿足的疾病，而乙型肝炎在中國就有著極大的治療需求?！绷_氏的免疫、炎癥及傳染病發(fā)現(xiàn)與轉化全球負責人David Lee解釋道。全世界有四億乙型肝炎患者，其中三分之一都在中國。
這一研究團隊已將四種候選藥物投入到I期全球臨床試驗中，其中兩種已失敗，但另外兩種——Toll樣受體 7(TLR7)拮抗劑RG7854和衣殼抑制劑RG7097的臨床試驗正在進行中。
“這是一個多產的研究方向，”Lee表示，“這方面投入的精力和付出是最多的，或許是因為乙型肝炎在中國如此常見，因此有很強的使命感。
羅氏目前在中國有豐富的藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)能力，也有能力將某種藥物推向市場或作廢。去年，公司將其傳染病研究并入了更廣泛的免疫疾病范圍，在此過程中再次擴大了在中國的研發(fā)范圍。
諾華公司則選擇專攻腫瘤方向。當其2007年在中國開設研究機構時，腫瘤學是一個理想的建立人事、平臺及相關功能的方向，該機構自創(chuàng)建以來的負責人李恩博士表示。由于公司在其他研發(fā)基地也有腫瘤學團隊，因此他迅速在癌癥專業(yè)領域開拓了一片天地。他說：“表觀遺傳學在那時還是一個新興領域，因此我們專注于這個方向。十年后，這已經是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)非常重要的一個領域?！?/span>
去年年底，這一團隊將其中國發(fā)現(xiàn)的第一種候選首創(chuàng)新藥MAK683投入到全球臨床試驗中。該藥可以抑制胚胎外胚層發(fā)育蛋白——組蛋白甲基轉移酶復合體PRC2的核心成分。對B細胞淋巴瘤的I期全球臨床試驗正在進行中，此類患者PRC2的另一成分通常帶有突變。這一項目進行了八年才到臨床試驗階段，李恩表示這是研究團隊和學術界的一個里程碑。他說：“如果在已建立的機構中進行可能會更快，但當我們開始這一項目時，我們還在籌建自己的設施，因此我認為目前的速度已經很可觀?！?/span>
目前，該團隊包括約三分之一具有海外讀博或工作經歷的海歸，也包括越來越多從頂尖中國大學畢業(yè)的本土人才，以及一些來自美國和歐洲的外籍專家。
諾華公司還在中國成立了肝病藥物發(fā)現(xiàn)團隊，目前已有10個以上中國發(fā)現(xiàn)的癌癥及肝病藥物準備開始臨床試驗。
禮來公司則將其關注點放在糖尿病上。約有1.1億中國成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。將近5億中國人處于糖尿病前期。禮來一直在尋找適用于全球范圍的糖尿病藥物，不承認糖尿病病因很可能具有地域差別，試圖使研究動力最大化。Blanchard補充道，該團隊已將一些候選藥物投入臨床試驗，但相關細節(jié)尚未公開。
禮來也是少數(shù)積極尋求與中國生物技術公司合作的公司之一，支持這一新興的研究生態(tài)圈并從中獲益。除了與和記中國醫(yī)療科技和信達生物制藥的重要合作之外，禮來亞洲基金還資助了幾十家在中國有運營的生物技術公司，包括藥物發(fā)現(xiàn)公司、診斷開發(fā)公司、合同研究組織和仿制藥制造商。
葛蘭素史克的步伐則邁得更遠，公司將其有關中樞神經系統(tǒng)的研究全部放在上海。中樞神經系統(tǒng)研究團隊于2007年移至上海，最初關注的是神經退行性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)以及神經興奮性疾病(如癲癇和頭痛)。去年，公司啟動了一項名為GSK Neuro2020的五年項目，旨在促進與中國科學家在中樞神經系統(tǒng)疾病方面開展更廣泛的合作。公司尚未公開他們已投入臨床研究的相關中國發(fā)現(xiàn)藥物。
董瑞平曾于2010年到2013年間擔任默克公司的新興市場(包括中國)研發(fā)負責人，目前是初創(chuàng)公司諾邁西制藥(RMX Biopharma)的首席執(zhí)行官，他認為這種高度專業(yè)化的策略是合理的?！澳惚仨氄J真考慮為什么要把研發(fā)放到中國，這樣做的優(yōu)勢在哪里?”他問道。因為這一過程中存在一系列的不利因素，包括專業(yè)碎片化和同行間信息流的丟失。上海和美國東海岸12小時的時差需要許多凌晨和深夜的電話會議來彌補。同時這些遠距離、小規(guī)模的研發(fā)團隊很有可能在資金緊縮時最先受到波及。
然而視頻會議系統(tǒng)相比十年前已大大改善。中國的研究人員開始漸漸習慣在安靜的周一研究項目，此時他們的外國同事仍在享受周末假期。同時端到端的平臺使得許多中國團隊能夠進行現(xiàn)場決策并快速改進試驗。那些挺過管理變動和困難時期的公司開始看到回報?！霸谥袊苤匾囊患率且袷丶榷ú呗?。研究需要時間，每次策略改變時會有人員離開，實際上會給公司帶來更多難題?！?/span>
巨大的改變
中國生物制藥行業(yè)的發(fā)展也經歷了一系列初期問題。
直到最近，中國調研性新藥申請的材料仍幾乎與美國新藥申請所需的材料一樣繁瑣。調研性新藥申請需要經過兩步審批程序，即省級和中央審查階段。對本國和跨國公司實施不同的監(jiān)管要求使得情況更加復雜化。這樣的結果就是中國藥物監(jiān)管部門審批藥物的時間往往要比其國際同行平均晚七年之久。
國家食藥監(jiān)總局已經對這一過時的體系進行了大修整。在過去幾年里，創(chuàng)新藥物的審查被放在優(yōu)先位置，并且簡化了審查步驟。為了處理積壓的工作，該部門增加了人員編制。今年國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了一項提案，加快對在中國之外開發(fā)的藥物的審批，允許在全球II期試驗開始之前先在中國開始I期臨床試驗。提交虛假臨床試驗數(shù)據(jù)的研究人員將面臨更長的刑期，甚至死刑，這些都是為了提高在中國進行的臨床試驗的可靠性。“這很不錯，” Blanchard表示，“整個相關體系都在轉變?！?/span>
臨床試驗瓶頸也帶來了其它難題。相關監(jiān)管事宜、臨床試驗設計與操作以及數(shù)據(jù)分析方面的專業(yè)人員數(shù)量不足，難以為公司想要進行的所有臨床試驗提供支持?！安豢赡軗]揮手就讓所有專業(yè)人員都就位，”Oyler說，“這需要一定時間?！彼€補充道，在此期間，公司往往互相雇用職員，最后造成了一些混亂的后果。
藥物公司還需要努力克服中國一直存在的知識產權保護問題。這是生物制藥行業(yè)一個長期難題，一些公司在試驗早期宣稱只研究知識產權不敏感領域。這種情況已有所改善，特別是在中國2001年加入世界貿易組織之后。“但仍有很長的路要走，” Blanchard表示，“需要強勢追究侵犯知識產權的個人或公司的責任，同時政府要確保追責的可能性和足夠高的懲罰力度，這樣人們就不會這么做。從好的方面來看，中國改變的步伐令人驚嘆，如果繼續(xù)加強對創(chuàng)新的獎勵，創(chuàng)新必將到來，我十分相信這一點?！?/span>